生物類似藥，也被稱為生物仿制藥，是與已批準的生物原研藥相似的一種生物藥（包括疫苗、血液及血液成分、體細胞、基因治療、組織和重組治療性蛋白等）。
生物藥（Biological products）一般是指來源于有生命的生物體的產(chǎn)品，通常來源是疫苗、血液成分、基因治療、組織和蛋白質。而生物類似藥（Biosimilar）是指與已經(jīng)批準的原研專利藥具有生物類似性或者互相替代性的生物制品。
在過去十年左右，生物制藥帶來了一系列新療法， 其中重磅藥的每年銷售額從十幾到幾十億美金不等。隨著時間推移許多生物藥的專利將過期，根據(jù)Evaluate的統(tǒng)計，到2020年，已過專利保護期的生物藥將擁有高達近874億美金的市場規(guī)模。這極具吸引力的利潤空間，引來各大制藥公司的關注。
美國與生物類似藥（Biosimilar）有關的里程碑法案是2010年3月開始實行的The Biologics PriceCompetition ａnd Innovation Act of 2009 （BPCI Act）（生物制品價格競爭和創(chuàng)新法案2009），簡稱BPCI法案。這是奧馬巴在任時推行的Affordable Care Act（ACA）平價醫(yī)療法案的一部分。其為生物類似藥提供一個簡化審批流程。2012年2月9日，美國FDA頒布了3項與生物類似藥產(chǎn)品開發(fā)有關的指南草案，為生物類似藥進入美國市場建立了一條快速審批通道。
盡管如此，F(xiàn)DA對Biosimilar的審批相當慎重，直到2015年才批準首個生物類似藥Zarxio上市。至近日Truxima獲批，F(xiàn)DA批準的生物類似物共12個。下面我們將逐一盤點已經(jīng)獲批上市的藥物。
1、Zarxio
Zarxio（filgrastim -sndz），由諾華旗下山德士推出，于2015年3月6日獲得FDA批準，這是FDA批準的首款生物類似藥。
Zarxio的仿制對象（參考產(chǎn)品）是安進公司（Amgen Inc）的 Neupogen （filgrastim，非格司亭1991年獲得批準） 。Zarxio此次獲得批準的適應癥與Neupogen完全相同，主要包括正在接受骨髓抑制化療的癌癥患者、在接受誘導或鞏固性化療的急性骨髓性白血病患者、在接受骨髓移植的癌癥患者、正在進行自體外周血造血干細胞集治療的患者、嚴重慢性嗜中性白血球減少癥患者。
FDA批準Zarxio作為Neupogen的生物類似性藥物，但并非后者的“可互換藥”（interchangeableproduct） 。根據(jù)美國法律，如果一種生物制品被批準為某種參考藥品的“可互換藥”，則意味著無需醫(yī)生干預可以直接替代參考藥品用于臨床。
2、Inflectra
Inflectra （infliximab-dyyb，英夫利昔單抗）由輝瑞研發(fā)，于2016年4月5日獲FDA批準。該藥是強生和默沙東的重磅品牌藥Remicade （類克，通用名：infliximab，英夫利昔單抗）的生物類似藥。Remicade曾是全球最暢銷的抗炎藥，2014年全球銷售額高達92.4億美元，位列《2014年全球銷售最好的25個藥物》榜單第3名。
該藥是FDA批準的第二個生物類似藥，也是FDA批準的首個單克隆抗體生物類似藥。用于治療如下疾病：（1）對常規(guī)藥物治療反應不足的成人克羅恩病和兒童克羅恩?。?歲及以上）;（2）對常規(guī)藥物治療反應不足的中度至重度活動性潰瘍性結腸炎;（3）聯(lián)合甲氨蝶呤用于治療中度至重度活動性成人類風濕性關節(jié)炎;（4）活動性強直性脊柱炎;（5）活動性銀屑病關節(jié)炎;（6）慢性重度斑塊型銀屑病。
3、Erelzi
2016年8月30日，F(xiàn)DA批準山德士開發(fā)的Enbrel （etanercept）生物類似藥Erelzi （etanercept-szzs）上市，用于治療多種炎癥疾病，成為FDA批準的第三個生物類似藥。
原研藥Enbrel （恩利，通用名：Etanercept，依那西普）是安進的一款超級重磅產(chǎn)品，2014年全球銷售額高達90億美元。目前，Enbrel在美國已獲批的適應癥包括：中度至重度類風濕性關節(jié)炎，中度至重度多關節(jié)型幼年特發(fā)性關節(jié)炎，銀屑病關節(jié)炎，強直性脊柱炎，中度至重度斑塊型銀屑病。
值得注意的是，2016年1月底，由韓國生物制藥公司三星Bioepis （Samsung Bioepis）開發(fā)的一款依那西普（etanercept）生物類似藥Benepali已經(jīng)獲歐盟批準，用于中度至重度類風濕性關節(jié)炎、銀屑病關節(jié)炎、非放射性中軸性脊柱關節(jié)炎、銀屑病成人患者的治療。Benepali是歐盟批準的首個依那西普（etanercept）生物類似藥，同時也是歐洲市場首個皮下注射劑型抗腫瘤壞死因子（anti-TNF）生物類似藥。在歐洲生物制劑市場中，抗腫瘤壞死因子產(chǎn)品是最大的組成部分，年銷售額高達100億美元。
4、Amjevita
2016年9月23日， FDA宣布批準安進公司的新藥Amjevita （adalimumab-atto）上市。Amjevita是艾伯維拳頭產(chǎn)品Humira （修美樂，通用名：adalimumab，阿達木單抗）的生物類似藥。
Amgevita的活性成分是一種抗TNF-α單克隆抗體，與adalimumab具有相同的氨基酸序列，并且具有adalimumab相同的藥物劑型和劑量，用于多種炎癥性疾病包括：中重度活動性類風濕關節(jié)炎;活動性銀屑病性關節(jié)炎;活動性強直性脊柱炎;中重度活動性克羅恩病;中重度嚴重性活動性潰瘍性結腸炎;中重度斑塊狀銀屑病。
5、Renflexis
Renflexis （infliximab-abda，英夫利昔單抗）由默沙東與合作伙伴三星集團旗下生物制藥公司三星Bioepis（SamsungBioepis）合作開發(fā)的一款生物類似藥，于2017年4月21日獲FDA批準。
Renflexis適用于Remicade的全部適應癥，包括：成人及兒科克羅恩病，成人潰瘍性結腸炎、類風濕性關節(jié)炎、強直性脊柱炎、銀屑病關節(jié)炎以及成人斑塊型銀屑病的治療。
6、Cyltezo
Cyltezo是由德國制藥巨頭勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim）開發(fā)的阿達木單抗生物類似藥。Cyltezo首先于2017年11月13日獲得歐盟委員會批準，獲批用于艾伯維原研藥Humira所有已獲批的適應癥，后于2017年8月25日FDA批準。
7、Mvasi
安進公司的Mvasi （bevacizumab-awwb，貝伐珠單抗）是羅氏旗下基因泰克（Genentech）公司Avastin （bevacizumab）的生物類似藥，于2017年9月14日獲得FDA批準，被批準用于治療患有某種結直腸癌、肺癌、腦癌、腎癌及宮頸癌的成人患者。它獲批后仍作為批準生物類似藥，而非一種可互換的產(chǎn)品。
8、Ogivri
FDA于2017年12月1日批準Mylan和Biocon公司兩家公司共同開發(fā)的Ogivri （trastuzumab-dkst）上市。Ogivri是一款Herceptin （商品名赫賽汀，藥物名trastuzumab，曲妥單抗）的生物類似藥，被批準用于治療赫賽汀標簽中的所有適應癥，包括過度表達HER2的乳腺癌和轉移性胃癌（胃或食管胃交界部腺癌）。
9、Ixifi
Ixifi（英夫利昔單抗-qbtx）由輝瑞研發(fā)的Remicade的生物類似藥，于2017年12月13日獲批，Ixifi仍作為一種生物類似性藥物，而不是一種可互換的產(chǎn)品。
10、Retacrit
輝瑞旗下Hospira 公司的Retacrit （epoetin alfa-epbx）作為Epogen/Procrit（epoetin alfa）的生物類似藥，于2018年5月15日獲FDA批準上市，用于治療慢性腎病，化療或使用齊多夫定治療HIV感染患者的貧血癥。Retacrit也被批準在手術前后使用，以降低因手術過程中失血而必須輸注紅細胞的可能性。
11、Fulphila
FDA已于2018年6月批準Fulphila（pegfilgrastim-jmdb）上市。該藥是安進Neulasta （pegfilgrastim，培非格司亭）的生物類似藥。
Neulasta是一種“升白”藥物，用于提升患者體內的白細胞數(shù)量，其活性藥物為pegfilgrastim，這是一種重組的人粒細胞巨噬細胞集落刺激因子（G-CSF）。G-CSF臨床主要用于預防和治療腫瘤放療或化療后引起的白細胞減少癥、治療骨髓造血機能障礙及骨髓增生異常綜合征、預防白細胞減少可能導致的感染并發(fā)癥、以及讓感染引起的中性粒細胞減少的恢復加快。腫瘤患者在放療或化療后，常會出現(xiàn)白細胞減少、抗感染能力降低等癥狀。因此，臨床上常使用“升白藥”提升患者體內的白細胞數(shù)量。
12、Truxima
Truxima的參考藥為羅氏旗下的Rituxan（rituximab，利妥昔單抗），被批準用于治療非霍奇金淋巴瘤的生物類似藥，由韓國藥企CelltrionHealthcare推出，主要用于大B細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、慢性淋巴細胞白血病、非霍奇金淋巴瘤、多血管炎及微小多血管炎型肉芽腫病等癌癥的治療。
此次，于2018年11月28日獲FDA批準用于治療以下成人患者：1）單藥治療復發(fā)或難治性、低度惡性或濾泡型、CD20陽性B細胞濾泡淋巴瘤;2）與一線化療聯(lián)合用于以前未經(jīng)治療的CD20陽性B細胞濾泡淋巴瘤;3）單藥維持治療用于對利妥昔單抗聯(lián)合化療發(fā)生完全或部分起效的患者以及在一線環(huán)磷酰胺，長春新堿和潑尼松（CVP）化療后的單藥治療，用于非進展性、低級別CD20陽性B細胞淋巴瘤。
小結
與常見的小分子不同，生物制劑通常具有高分子復雜性，且對生產(chǎn)過程的變化非常敏感，然而現(xiàn)有的技術尚不能充分表征生物藥的結構和其他特性。同時藥品生產(chǎn)過程中的細微差異可能對最終產(chǎn)品的質量、純度、生物學特性及臨床效果影響很大。這些因素決定生物類似藥不可能與原研藥完全一樣。
在美國 ，對于小分子的化學仿制藥，一般情況下藥劑師可以在不經(jīng)處方醫(yī)生允許，直接將處方中的原研藥品替換為仿制藥。這種替換有利于降低藥品費用。但生物類似藥必須在FDA已經(jīng)批準其具可互換性的前提下，藥劑師才能在不經(jīng)處方醫(yī)生允許的情況進行替換（具體可以參見FDA紫皮書，各州法規(guī)還并不完全一致）。由此可見，F(xiàn)DA對生物類似藥的獲是非常謹慎的。
FDA對生物類似藥提出兩個層次的要求，首先是證明生物相似，這是基本要求，而可互換是更高要求。到目前為止，歐盟沒有明確提出生物類似藥的“可互換性”的概念，但多個國家如英國、法國、意大利，都有明令禁止藥劑師對生物類似藥直接進行互換。
參考與備注：
[1] https://en.wikipedia.org/wiki/Biosimilar
[2]2015年3月，CFDA在其發(fā)布的《生物類似藥研發(fā)與評價技術指導原則（試行）》文件中首次將biosimilar稱為“生物類似藥”
[3] 胰島素、生長激素、促卵泡激素、甲狀旁腺素未列入其中。
[4] 劉培英，黃文慧，田少雷。對美國食品和藥物管理局生物類似藥可互換性概念和要求的解讀。中國新藥與臨床雜志，2018,37（2）：95-98.
生物藥（Biological products）一般是指來源于有生命的生物體的產(chǎn)品，通常來源是疫苗、血液成分、基因治療、組織和蛋白質。而生物類似藥（Biosimilar）是指與已經(jīng)批準的原研專利藥具有生物類似性或者互相替代性的生物制品。
在過去十年左右，生物制藥帶來了一系列新療法， 其中重磅藥的每年銷售額從十幾到幾十億美金不等。隨著時間推移許多生物藥的專利將過期，根據(jù)Evaluate的統(tǒng)計，到2020年，已過專利保護期的生物藥將擁有高達近874億美金的市場規(guī)模。這極具吸引力的利潤空間，引來各大制藥公司的關注。
美國與生物類似藥（Biosimilar）有關的里程碑法案是2010年3月開始實行的The Biologics PriceCompetition ａnd Innovation Act of 2009 （BPCI Act）（生物制品價格競爭和創(chuàng)新法案2009），簡稱BPCI法案。這是奧馬巴在任時推行的Affordable Care Act（ACA）平價醫(yī)療法案的一部分。其為生物類似藥提供一個簡化審批流程。2012年2月9日，美國FDA頒布了3項與生物類似藥產(chǎn)品開發(fā)有關的指南草案，為生物類似藥進入美國市場建立了一條快速審批通道。
盡管如此，F(xiàn)DA對Biosimilar的審批相當慎重，直到2015年才批準首個生物類似藥Zarxio上市。至近日Truxima獲批，F(xiàn)DA批準的生物類似物共12個。下面我們將逐一盤點已經(jīng)獲批上市的藥物。
1、Zarxio
Zarxio（filgrastim -sndz），由諾華旗下山德士推出，于2015年3月6日獲得FDA批準，這是FDA批準的首款生物類似藥。
Zarxio的仿制對象（參考產(chǎn)品）是安進公司（Amgen Inc）的 Neupogen （filgrastim，非格司亭1991年獲得批準） 。Zarxio此次獲得批準的適應癥與Neupogen完全相同，主要包括正在接受骨髓抑制化療的癌癥患者、在接受誘導或鞏固性化療的急性骨髓性白血病患者、在接受骨髓移植的癌癥患者、正在進行自體外周血造血干細胞集治療的患者、嚴重慢性嗜中性白血球減少癥患者。
FDA批準Zarxio作為Neupogen的生物類似性藥物，但并非后者的“可互換藥”（interchangeableproduct） 。根據(jù)美國法律，如果一種生物制品被批準為某種參考藥品的“可互換藥”，則意味著無需醫(yī)生干預可以直接替代參考藥品用于臨床。
2、Inflectra
Inflectra （infliximab-dyyb，英夫利昔單抗）由輝瑞研發(fā)，于2016年4月5日獲FDA批準。該藥是強生和默沙東的重磅品牌藥Remicade （類克，通用名：infliximab，英夫利昔單抗）的生物類似藥。Remicade曾是全球最暢銷的抗炎藥，2014年全球銷售額高達92.4億美元，位列《2014年全球銷售最好的25個藥物》榜單第3名。
該藥是FDA批準的第二個生物類似藥，也是FDA批準的首個單克隆抗體生物類似藥。用于治療如下疾病：（1）對常規(guī)藥物治療反應不足的成人克羅恩病和兒童克羅恩?。?歲及以上）;（2）對常規(guī)藥物治療反應不足的中度至重度活動性潰瘍性結腸炎;（3）聯(lián)合甲氨蝶呤用于治療中度至重度活動性成人類風濕性關節(jié)炎;（4）活動性強直性脊柱炎;（5）活動性銀屑病關節(jié)炎;（6）慢性重度斑塊型銀屑病。
3、Erelzi
2016年8月30日，F(xiàn)DA批準山德士開發(fā)的Enbrel （etanercept）生物類似藥Erelzi （etanercept-szzs）上市，用于治療多種炎癥疾病，成為FDA批準的第三個生物類似藥。
原研藥Enbrel （恩利，通用名：Etanercept，依那西普）是安進的一款超級重磅產(chǎn)品，2014年全球銷售額高達90億美元。目前，Enbrel在美國已獲批的適應癥包括：中度至重度類風濕性關節(jié)炎，中度至重度多關節(jié)型幼年特發(fā)性關節(jié)炎，銀屑病關節(jié)炎，強直性脊柱炎，中度至重度斑塊型銀屑病。
值得注意的是，2016年1月底，由韓國生物制藥公司三星Bioepis （Samsung Bioepis）開發(fā)的一款依那西普（etanercept）生物類似藥Benepali已經(jīng)獲歐盟批準，用于中度至重度類風濕性關節(jié)炎、銀屑病關節(jié)炎、非放射性中軸性脊柱關節(jié)炎、銀屑病成人患者的治療。Benepali是歐盟批準的首個依那西普（etanercept）生物類似藥，同時也是歐洲市場首個皮下注射劑型抗腫瘤壞死因子（anti-TNF）生物類似藥。在歐洲生物制劑市場中，抗腫瘤壞死因子產(chǎn)品是最大的組成部分，年銷售額高達100億美元。
4、Amjevita
2016年9月23日， FDA宣布批準安進公司的新藥Amjevita （adalimumab-atto）上市。Amjevita是艾伯維拳頭產(chǎn)品Humira （修美樂，通用名：adalimumab，阿達木單抗）的生物類似藥。
Amgevita的活性成分是一種抗TNF-α單克隆抗體，與adalimumab具有相同的氨基酸序列，并且具有adalimumab相同的藥物劑型和劑量，用于多種炎癥性疾病包括：中重度活動性類風濕關節(jié)炎;活動性銀屑病性關節(jié)炎;活動性強直性脊柱炎;中重度活動性克羅恩病;中重度嚴重性活動性潰瘍性結腸炎;中重度斑塊狀銀屑病。
5、Renflexis
Renflexis （infliximab-abda，英夫利昔單抗）由默沙東與合作伙伴三星集團旗下生物制藥公司三星Bioepis（SamsungBioepis）合作開發(fā)的一款生物類似藥，于2017年4月21日獲FDA批準。
Renflexis適用于Remicade的全部適應癥，包括：成人及兒科克羅恩病，成人潰瘍性結腸炎、類風濕性關節(jié)炎、強直性脊柱炎、銀屑病關節(jié)炎以及成人斑塊型銀屑病的治療。
6、Cyltezo
Cyltezo是由德國制藥巨頭勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim）開發(fā)的阿達木單抗生物類似藥。Cyltezo首先于2017年11月13日獲得歐盟委員會批準，獲批用于艾伯維原研藥Humira所有已獲批的適應癥，后于2017年8月25日FDA批準。
7、Mvasi
安進公司的Mvasi （bevacizumab-awwb，貝伐珠單抗）是羅氏旗下基因泰克（Genentech）公司Avastin （bevacizumab）的生物類似藥，于2017年9月14日獲得FDA批準，被批準用于治療患有某種結直腸癌、肺癌、腦癌、腎癌及宮頸癌的成人患者。它獲批后仍作為批準生物類似藥，而非一種可互換的產(chǎn)品。
8、Ogivri
FDA于2017年12月1日批準Mylan和Biocon公司兩家公司共同開發(fā)的Ogivri （trastuzumab-dkst）上市。Ogivri是一款Herceptin （商品名赫賽汀，藥物名trastuzumab，曲妥單抗）的生物類似藥，被批準用于治療赫賽汀標簽中的所有適應癥，包括過度表達HER2的乳腺癌和轉移性胃癌（胃或食管胃交界部腺癌）。
9、Ixifi
Ixifi（英夫利昔單抗-qbtx）由輝瑞研發(fā)的Remicade的生物類似藥，于2017年12月13日獲批，Ixifi仍作為一種生物類似性藥物，而不是一種可互換的產(chǎn)品。
10、Retacrit
輝瑞旗下Hospira 公司的Retacrit （epoetin alfa-epbx）作為Epogen/Procrit（epoetin alfa）的生物類似藥，于2018年5月15日獲FDA批準上市，用于治療慢性腎病，化療或使用齊多夫定治療HIV感染患者的貧血癥。Retacrit也被批準在手術前后使用，以降低因手術過程中失血而必須輸注紅細胞的可能性。
11、Fulphila
FDA已于2018年6月批準Fulphila（pegfilgrastim-jmdb）上市。該藥是安進Neulasta （pegfilgrastim，培非格司亭）的生物類似藥。
Neulasta是一種“升白”藥物，用于提升患者體內的白細胞數(shù)量，其活性藥物為pegfilgrastim，這是一種重組的人粒細胞巨噬細胞集落刺激因子（G-CSF）。G-CSF臨床主要用于預防和治療腫瘤放療或化療后引起的白細胞減少癥、治療骨髓造血機能障礙及骨髓增生異常綜合征、預防白細胞減少可能導致的感染并發(fā)癥、以及讓感染引起的中性粒細胞減少的恢復加快。腫瘤患者在放療或化療后，常會出現(xiàn)白細胞減少、抗感染能力降低等癥狀。因此，臨床上常使用“升白藥”提升患者體內的白細胞數(shù)量。
12、Truxima
Truxima的參考藥為羅氏旗下的Rituxan（rituximab，利妥昔單抗），被批準用于治療非霍奇金淋巴瘤的生物類似藥，由韓國藥企CelltrionHealthcare推出，主要用于大B細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、慢性淋巴細胞白血病、非霍奇金淋巴瘤、多血管炎及微小多血管炎型肉芽腫病等癌癥的治療。
此次，于2018年11月28日獲FDA批準用于治療以下成人患者：1）單藥治療復發(fā)或難治性、低度惡性或濾泡型、CD20陽性B細胞濾泡淋巴瘤;2）與一線化療聯(lián)合用于以前未經(jīng)治療的CD20陽性B細胞濾泡淋巴瘤;3）單藥維持治療用于對利妥昔單抗聯(lián)合化療發(fā)生完全或部分起效的患者以及在一線環(huán)磷酰胺，長春新堿和潑尼松（CVP）化療后的單藥治療，用于非進展性、低級別CD20陽性B細胞淋巴瘤。
小結
與常見的小分子不同，生物制劑通常具有高分子復雜性，且對生產(chǎn)過程的變化非常敏感，然而現(xiàn)有的技術尚不能充分表征生物藥的結構和其他特性。同時藥品生產(chǎn)過程中的細微差異可能對最終產(chǎn)品的質量、純度、生物學特性及臨床效果影響很大。這些因素決定生物類似藥不可能與原研藥完全一樣。
在美國 ，對于小分子的化學仿制藥，一般情況下藥劑師可以在不經(jīng)處方醫(yī)生允許，直接將處方中的原研藥品替換為仿制藥。這種替換有利于降低藥品費用。但生物類似藥必須在FDA已經(jīng)批準其具可互換性的前提下，藥劑師才能在不經(jīng)處方醫(yī)生允許的情況進行替換（具體可以參見FDA紫皮書，各州法規(guī)還并不完全一致）。由此可見，F(xiàn)DA對生物類似藥的獲是非常謹慎的。
FDA對生物類似藥提出兩個層次的要求，首先是證明生物相似，這是基本要求，而可互換是更高要求。到目前為止，歐盟沒有明確提出生物類似藥的“可互換性”的概念，但多個國家如英國、法國、意大利，都有明令禁止藥劑師對生物類似藥直接進行互換。
參考與備注：
[1] https://en.wikipedia.org/wiki/Biosimilar
[2]2015年3月，CFDA在其發(fā)布的《生物類似藥研發(fā)與評價技術指導原則（試行）》文件中首次將biosimilar稱為“生物類似藥”
[3] 胰島素、生長激素、促卵泡激素、甲狀旁腺素未列入其中。
[4] 劉培英，黃文慧，田少雷。對美國食品和藥物管理局生物類似藥可互換性概念和要求的解讀。中國新藥與臨床雜志，2018,37（2）：95-98.
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